Júlíus Valsson læknir skrifar:
Briskrabbamein er fremur sjaldgæft en afar mannskætt. Á Íslandi greinast um fimmtíu manns á ári samkvæmt nýjasta mati Alþjóðakrabbameinsrannsóknastofnunarinnar (IARC), og nærri jafnmargir deyja úr sjúkdómnum á ári hverju.
Meinið er innan við 3% greindra krabbameina en veldur um 7% dauðsfalla af völdum þeirra. Skýringin er einkum sú að sjúkdómurinn greinist yfirleitt seint, þegar skurðaðgerð kemur ekki lengur til greina. Nýja líftæknilyfið Daraxonrasib fékk markaðsleyfi í Bandaríkjunum í ágúst 2026 við langt gengnu briskrabbameini. Í rannsóknum tvöfaldaði líftíma alvarlegra veikra sjúklinga og þótti marka tímamót í meðferð sjúkdóms sem fá lyf hafa bitið á hingað til. Um varanlega lækningu var þó ekki um að ræða. Nú hefur komið í ljós, að nær öll briskrabbamein verða ónæm fyrir nýja lyfinu, oftast eftir um sjö mánuði, og vísindamenn eru nú loksins farnir að skilja hvers vegna.
Rofi sem festist
Í meira en níu af hverjum tíu briskrabbameinum er stökkbreyting í geni sem heitir KRAS. Prótínið sem genið geymir uppskrift að er eins konar rofi sem segir frumunni hvenær hún á að skipta sér. Í heilbrigðri frumu kviknar og slokknar á rofanum á víxl.
Stökkbreytingin festir rofann í kveiktri stöðu og fruman fjölgar sér án afláts. Lyfið Daraxonrasib sest á rofann á meðan hann kveikt er á honum, með aðstoð hjálparprótíns úr frumunni sjálfri, og kemur í veg fyrir að boðin berist áfram.
Krabbameinsfrumurnar eru svo háðar þessum boðum að margar þeirra deyja. Í rannsókn þar sem tekin voru vefjasýni úr 66 sjúklingum hafði krabbameinsfrumum fækkað um helming eftir aðeins tvær vikur.
Leiðirnar fram hjá lyfinu
Sumar frumur lifa þó af og afkomendur þeirra finna með tímanum leið fram hjá lyfinu. Algengasta leiðin er furðu einföld: æxlið fjölgar eintökum af stökkbreytta KRAS-geninu. Frumurnar framleiða þá svo mikið af prótíninu að lyfið hefur ekki undan.
Þetta kom fram í rannsókn í Nature Medicine í ágúst. Þar var erfðaefni úr æxlum 44 sjúklinga skoðað í blóðsýnum, fyrir meðferð og eftir að lyfið hætti að virka. Slík fjölgun fannst hjá ríflega þriðjungi þeirra.
Aðrar leiðir eru til. Sum æxli virkja viðtaka á yfirborði frumunnar eða hlekki neðar í boðkeðjunni, svo að boðin komast á leiðarenda þótt KRAS sé heft. Í rannsókn í tímaritinu Cell fundust stökkbreytingar í sjálfu KRAS-prótíninu sem valda því að lyfið nær ekki lengur taki á því.
Tilraunir á frumum benda auk þess til að æxli geti dregið úr framleiðslu hjálparprótínsins sem lyfið reiðir sig á. Flestar þessar leiðir eiga eitt sameiginlegt: þær endurvekja boðin sem lyfið átti að stöðva. Það sýnir hve háðar frumurnar eru þessari einu boðleið.
Þegar frumurnar skipta um ham
Hjá um 40% sjúklinga í blóðrannsókninni fannst engin erfðafræðileg skýring. Þar kemur líklega annað til. Krabbameinsfrumur geta breytt útliti sínu og hegðun án þess að erfðaefnið breytist, líkt og þær skipti um ham.
Vefjasýnin sýndu að frumurnar sem lifðu fyrstu vikurnar af voru oft betur þroskaðar en þær sem fyrir voru. Þær minntu á frumur sem svara hefðbundnum krabbameinslyfjum.
Tilraunir á músum benda í sömu átt. Þar hafa frumurnar auk þess sést færast aftur í ágengara horf þegar ónæmið er komið fram. Umhverfi æxlisins kann einnig að skipta máli.
Hvað er til ráða?
Þekkingin vísar á næstu skref. Úr því að frumurnar sem lifa lyfið af líkjast þeim sem krabbameinslyf vinna á liggur beint við að gefa hvort tveggja saman. Í músum hefur sú blanda haldið æxlum betur í skefjum.
Úr því að æxlin svara með því að framleiða meira KRAS mætti líka gefa tvo hemla sem ráðast á prótínið hvor með sínum hætti. Í tilraunum kom slík tvenna í veg fyrir að ónæmi myndaðist. Rúmlega níutíu KRAS-hemlar eru nú í klínískum rannsóknum.
Sagan er kunnugleg úr öðrum krabbameinslækningum. Marksækin lyf hafa ítrekað lengt líf sjúklinga um mánuði eða ár áður en æxlin fundu leið fram hjá þeim. Framfarirnar komu síðan með því að raða lyfjum saman. Öruggt ma telja að gervigreindin muni koma þarna að miklu gagni í framtíðinni.
Rétt er að hafa fyrirvara á. Margar niðurstöðurnar eru bráðabirgðaniðurstöður, sumar úr dýratilraunum og sumar frá framleiðanda lyfsins sjálfum. Myndin hefur engu að síður skýrst mikið á skömmum tíma, og næstu ár sýna hve langt samsettar meðferðir munu ná.
Heimildir
Aronchik I. o.fl. Nature Medicine 2026;32:2865–2877.
„Disrupted molecular glue complex drives RAS inhibitor resistance“. Cell 2026.